Karpal telah dipanggil ke Majlis Peguam Pulau Pinang pada tahun 1969 dan menyertai sebuah firma di Alor Setar, Kedah.[7][11] Beliau memulakan firma guamannya pada tahun 1970.[12] Beliau dikenali dengan kepakarannya dalam bidang undang-undang.[13] Beliau merupakan perintis dalam menjalankan kes pengedaran dadah dan habeas corpus dan penentang kuat hukuman mati.[14][11] Beliau telah dipuji atas uasahanya "membela orang kecil" dan dikenali sebagai "rakan mereka yang teraniaya dan terpinggir."[15] Profesor undang-undang di Universiti Teknologi MARA, Dr. Shad Saleem Faruqi memuji pasukan peguam Karpal kerana tafsiran inovatif mereka yang telah membantu orang dengan kes yang sukar.[15]

Hukuman mati

Beliau digambarkan sebagai lawan utama hukuman mati di Malaysia,[16] dan telah berjaya mempertahankan sekurang-kurangnya sepuluh orang asing atas tuduhan dadah yang serius yang membawa hukuman mati mandatori. Walau bagaimanapun, pada Julai 2010, beliau dipanggil untuk perogol kanak-kanak didapati bersalah akan dihukum mati.[17]

Antara kes-kes yang paling berprofil tinggi beliau termasuk membela pengedar dadah Australia Kevin Barlow dan Brian Chambers yang dihukum mati di Malaysia pada tahun 1986.[18] Barlow dan Chambers didapati bersalah mengedar heroin oleh Mahkamah Tinggi di Pulau Pinang pada Julai 1985.[19] Beliau terus berjuang untuk membersihkan nama Barlow dan Chambers walaupun selepas hukuman gantung.[20] Beliau juga mempertahankan dua warga New Zealand Lorraine Cohen dan anaknya, Aaron, terhadap tuduhan mengedar heroin pada tahun 1987.[21] Kedua-dua mereka didapati bersalah, dengan Puan Cohen dihukum mati dan Aaron dihukum penjara seumur hidup. Bagaimanapun, hukuman mati itu diringankan kepada penjara seumur hidup pada tahun 1989 dan mereka kemudiannya telah diampunkan dan dibebaskan pada tahun 1996.[22]

Pada tahun 1977, beliau berjaya memujuk raja untuk mengampunkan seorang budak lelaki Cina berusia 14 tahun yang dijatuhi hukuman mati kerana memiliki senjata api di bawah Akta Keselamatan Dalam Negeri, nampaknya dengan mencadangkan bahawa untuk membiarkan budak tersebut tergantung akan menjadi "letupan politik".[11]

Anwar Ibrahim

Karpal turut mewakili bekas Timbalan Perdana Menteri Anwar Ibrahim semasa perbicaraan kes liwat tahun 1998.[23] Semasa perbicaraan pertama pada September 1999, beliau telah menghasilkan satu laporan patologi mengesahkan tahap arsenik telah dikesan di dalam badan Anwar, dan menuduh pihak berkuasa meracuni Anwar, mendakwa:[16]

"Ia juga boleh menjadi seseorang di luar sana mahu menyingkirkan beliau... walaupun setakat pembunuhan... saya mengesyaki orang di tempat-tempat yang tinggi adalah bertanggungjawab untuk keadaan ini."

Tuduhan ini di mahkamah membawa kepada Karpal didakwa di bawah Akta Hasutan pada Januari 2000.[24]

Karpal bertindak sebagai peguam utama pihak pembelaan dalam perbicaraan kes liwat kedua Anwar, berikutan dakwaan pada tahun 2008.[25] Selepas perbicaraan selama dua tahun, Anwar telah dibebaskan pada 10 Januari 2012.[26]